Se desconocen las causas de la fatiga de las personas con cáncer. Por lo común, la fatiga es un indicador del avance de la enfermedad y, con frecuencia, es uno de los primeros síntomas de cáncer, tanto en los niños como en los adultos. Por ejemplo, los padres de un niño diagnosticado con leucemia linfocítica aguda o con linfoma no Hodgkin buscan habitualmente ayuda médica por la fatiga extrema del niño. Los tumores pueden causar fatiga de manera directa o indirecta al diseminarse hasta la médula ósea y causar anemia, y al fabricar en el cuerpo sustancias tóxicas que interfieren con las funciones celulares normales. Las personas que experimentan dificultad para respirar, otro de los síntomas de algunos tipos de cáncer, también pueden experimentar fatiga.

La fatiga puede presentarse por muchas razones. Las personas que padecen de cáncer se ven sometidas por largos períodos de tiempo a una tensión extrema, y esto puede exigirles el uso de más energía, que lleva a la fatiga. Sin embargo, puede haber otras razones por las que un paciente sufra de fatiga. El sistema nervioso central (el cerebro y la médula espinal) pueden resultar afectados por el cáncer o por la terapia (especialmente la terapia biológica) y causar fatiga. Los medicamentos para tratar el dolor, la depresión, los vómitos, las convulsiones y otros problemas relacionados con el cáncer también pueden causar fatiga. El factor de necrosis tumoral (FNT), una proteína fabricada principalmente por los glóbulos blancos, puede causar la necrosis (muerte) de algunos tipos de células cancerosas y puede ser administrada a un paciente como un tratamiento para el cáncer. El FNT puede ocasionar la pérdida de las reservas de proteínas en los músculos, lo que hace que el cuerpo deba trabajar más duro para llevar a cabo sus funciones normales y, por lo tanto, causar fatiga. Existen muchos factores químicos, físicos y conductuales que se cree que causan fatiga.